Antydepresanty – grupy i mechanizmy

Antydepresanty – grupy i mechanizmy

Leki przeciwdepresyjne, czyli antydepresanty, należą do najczęściej stosowanych leków psychiatrycznych. Ich historia jest długa, a współczesna farmakoterapia depresji obejmuje wiele różnych substancji oddziałujących na układ nerwowy poprzez odmienne mechanizmy.

Jednocześnie właśnie w przypadku antydepresantów szczególnie ważne jest oddzielenie tego, co rzeczywiście wiadomo o działaniu leku, od tego, co przez lata przedstawiano jako jego rzekomy mechanizm leczenia depresji.

Przez wiele lat pacjentom i opinii publicznej często przedstawiano bardzo prosty model:

DEPRESJA = ZA MAŁO SEROTONINY → ANTYDEPRESANT ZWIĘKSZA SEROTONINĘ → DEPRESJA ZOSTAJE WYLECZONA.

Problem polega na tym, że rzeczywistość naukowa jest znacznie bardziej skomplikowana.

Współczesne dane nie potwierdzają prostego twierdzenia, że depresja jest po prostu skutkiem niedoboru serotoniny. Duży przegląd parasolowy obejmujący systematyczne przeglądy, metaanalizy i duże badania genetyczne nie znalazł spójnych dowodów na to, że depresja jest powodowana obniżonym poziomem lub aktywnością serotoniny.

Nie oznacza to jednak, że serotonina nie ma żadnego znaczenia w neurobiologii depresji ani że leki serotoninergiczne nie mogą działać.

Oznacza coś znacznie bardziej precyzyjnego:

DZIAŁANIE NA SEROTONINĘ NIE JEST DOWODEM, ŻE DEPRESJA JEST „CHOROBĄ Z NIEDOBORU SEROTONINY".

Najważniejsze grupy antydepresantów

Antydepresanty nie stanowią jednej jednorodnej grupy. Różnią się między sobą mechanizmem działania, profilem działań niepożądanych, interakcjami, wskazaniami i tolerancją.

Do najważniejszych grup należą:

• SSRI – selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
• SNRI – inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny
• TCA – trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
• MAOI – inhibitory monoaminooksydazy
• NaSSA – noradrenergiczne i swoiście serotoninergiczne leki przeciwdepresyjne
• NDRI – inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy
• SARI – leki o działaniu serotoninergicznym, będące antagonistami i inhibitorami wychwytu serotoniny
• oraz inne leki o bardziej złożonych lub odmiennych mechanizmach działania.

Już sama różnorodność tych substancji pokazuje problem z przedstawianiem depresji jako jednej prostej choroby wynikającej z jednego defektu chemicznego.

Gdyby depresja była po prostu skutkiem jednego niedoboru jednego neuroprzekaźnika, trudno byłoby wyjaśnić, dlaczego działanie kliniczne mogą wykazywać substancje oddziałujące na różne układy neurochemiczne.

SSRI – inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny

Do najbardziej znanych antydepresantów należą SSRI.

Przykładami są:

• fluoksetyna,
• sertralina,
• paroksetyna,
• citalopram,
• escitalopram,
• fluwoksamina.

Ich podstawowy mechanizm polega na hamowaniu transportera serotoniny, czyli SERT, co prowadzi do zwiększenia dostępności serotoniny w określonych przestrzeniach synaptycznych.

I tutaj pojawia się jedno z najważniejszych nieporozumień.

SSRI ZWIĘKSZAJĄ DOSTĘPNOŚĆ SEROTONINY.

Nie oznacza to:

„SSRI UZUPEŁNIAJĄ BRAKUJĄCĄ SEROTONINĘ."

Nie oznacza również:

„DEPRESJA ZOSTAŁA SPOWODOWANA NIEDOBOREM SEROTONINY."

Mechanizm farmakologiczny leku i przyczyna choroby to dwie różne kwestie.

Co więcej, działanie antydepresantów nie sprowadza się do prostego zwiększenia ilości serotoniny. Organizm reaguje na przewlekłe działanie leku poprzez złożone zmiany receptorowe, neuronalne i adaptacyjne.

Dlatego zdanie:

„Ten lek działa, ponieważ zwiększa serotoninę"

jest farmakologicznym uproszczeniem, a nie pełnym wyjaśnieniem mechanizmu klinicznego.

SNRI – serotonina i noradrenalina

SNRI, takie jak wenlafaksyna czy duloksetyna, wpływają na transportery serotoniny i noradrenaliny.

Ich działanie również nie powinno być interpretowane jako dowód na istnienie prostego „niedoboru" tych neuroprzekaźników.

Jeżeli lek wpływa na określony system neurochemiczny, można powiedzieć:

„Lek oddziałuje na ten system."

Nie można automatycznie powiedzieć:

„Ten system był przyczyną depresji."

To fundamentalne rozróżnienie jest często gubione w uproszczonych przekazach dotyczących psychiatrii.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – TCA

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne są starszą grupą farmaceutyków.

Należą do niej między innymi:

• amitryptylina,
• imipramina,
• klomipramina,
• nortryptylina.

Wpływają przede wszystkim na wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny, ale jednocześnie oddziałują na wiele innych receptorów.

To właśnie wieloreceptorowe działanie pokazuje, jak bardzo rzeczywista farmakologia różni się od prostego modelu „jedna substancja chemiczna – jedna choroba".

TCA mogą być skuteczne w określonych wskazaniach, ale ich działanie niepożądane może być bardziej problematyczne niż w przypadku części nowszych leków. Znaczenie mają między innymi działania antycholinergiczne, sedacja, hipotonia i ryzyko kardiotoksyczności, szczególnie w przedawkowaniu.

Nie jest więc możliwe uczciwe ocenianie antydepresantu wyłącznie przez pytanie:

„Czy działa przeciwdepresyjnie?"

Należy również zapytać:

„Jak działa na cały organizm?"

MAOI – inhibitory monoaminooksydazy

Inhibitory monoaminooksydazy, takie jak fenelzyna, tranylcypromina czy moklobemid, reprezentują kolejną grupę leków oddziałujących na metabolizm neuroprzekaźników.

Ich mechanizm jest zupełnie inny niż prosty model SSRI.

To kolejny argument przeciwko przedstawianiu depresji jako jednego prostego zaburzenia chemicznego.

Różne substancje mogą prowadzić do efektu klinicznego poprzez różne drogi farmakologiczne.

RÓŻNE MECHANIZMY DZIAŁANIA LEKÓW NIE OZNACZAJĄ, ŻE ODKRYTO JEDNĄ CHEMICZNĄ PRZYCZYNĘ DEPRESJI.

Inne mechanizmy

Istnieją również leki działające w sposób bardziej złożony.

Mirtazapina wpływa między innymi na receptory noradrenergiczne i serotoninergiczne.

Bupropion działa przede wszystkim na układ noradrenergiczny i dopaminergiczny poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy.

Trazodon posiada złożony profil serotoninergiczny.

Agomelatyna działa między innymi poprzez receptory melatoninowe i serotoninergiczne.

Ketamina i esketamina reprezentują jeszcze inny kierunek farmakoterapii, związany przede wszystkim z układem glutaminergicznym i receptorem NMDA.

Już ten krótki przegląd pokazuje, że współczesna farmakologia depresji nie daje się sprowadzić do jednej substancji, jednego receptora ani jednego mechanizmu.

Czyli gdzie właściwie jest „chemiczna przyczyna depresji"?

To jedno z najważniejszych pytań, jakie powinno paść.

Jeżeli pacjentowi mówi się:

„Masz depresję, ponieważ w twoim mózgu brakuje serotoniny"

to należy zapytać:

Na podstawie jakiego badania stwierdzono ten niedobór u konkretnego pacjenta?

I tutaj pojawia się zasadniczy problem.

Nie istnieje rutynowy test kliniczny, który pozwala lekarzowi pobrać próbkę i wykazać:

„Ten konkretny pacjent cierpi na depresję, ponieważ ma za mało serotoniny w mózgu."

Dlatego należy bardzo uważać na język, w którym hipotezy neurobiologiczne przedstawiane są pacjentowi jako bezpośrednio zmierzone fakty.

Badania nad serotoniną są obszerne, ale ich wyniki nie tworzą prostego obrazu „niedoboru serotoniny = depresja". Przegląd parasolowy Moncrieff i współautorów z 2022 roku nie znalazł spójnych dowodów wspierających taki model.

Co ważne, publikacja ta spotkała się z krytyką innych badaczy, którzy uznali wnioski za zbyt daleko idące i wskazywali na problemy metodologiczne oraz na dowody sugerujące udział układu serotoninowego w depresji.

I właśnie tutaj portal powinien zachować szczególną uczciwość:

KRYTYKA JEDNEJ TEORII NIE JEST DOWODEM PRZECIWKO WSZYSTKIM ANTYDEPRESANTOM.

Ale równie ważne jest:

DZIAŁANIE ANTYDEPRESANTU NIE JEST DOWODEM PRAWDZIWOŚCI PROSTEJ TEORII CHEMICZNEJ.

Krytyka ekspertów i problem autorytetu

Wiedza medyczna nie powinna być traktowana jako zbiór twierdzeń prawdziwych dlatego, że wypowiada je lekarz, profesor, wytyczne albo producent leku.

Ekspert może posiadać ogromną wiedzę, doświadczenie i kompetencje.

Może jednak również interpretować dane w określony sposób.

Dlatego krytyczne pytanie nie powinno brzmieć:

„Czy powiedział to ekspert?"

lecz:

„Jakie są dowody?"

To szczególnie ważne w psychiatrii, gdzie wiele mechanizmów biologicznych ma charakter złożony, a wiele diagnoz pozostaje przede wszystkim konstrukcjami klinicznymi, a nie rozpoznaniami opartymi na pojedynczym obiektywnym teście biologicznym.

Ekspert nie jest dowodem.

Ekspert jest interpretatorem dowodów.

Dlatego również eksperckie twierdzenia należy konfrontować z:

• badaniami pierwotnymi,
• metaanalizami,
• przeglądami systematycznymi,
• jakością metodologii,
• wielkością efektu,
• ryzykiem błędu,
• konfliktem interesów,
• ograniczeniami badań,
• oraz wynikami badań, które dochodzą do odmiennych wniosków.

Szczególna ostrożność wobec języka „równowagi chemicznej"

Jednym z najbardziej rozpowszechnionych przekazów dotyczących antydepresantów było przedstawianie depresji jako skutku „chemicznej nierównowagi".

Taki język jest bardzo atrakcyjny, ponieważ daje pozornie prostą odpowiedź:

„To nie jest problem psychologiczny. To chemia mózgu."

Problem polega na tym, że rzeczywista nauka nie jest aż tak prosta.

Depresja jest złożonym zjawiskiem, a jej etiologia obejmuje wiele potencjalnie współdziałających czynników biologicznych, psychologicznych i społecznych.

Nie istnieje jeden prosty test wykazujący:

„Depresja = niedobór serotoniny."

Dlatego pacjent powinien mieć prawo wiedzieć, czy lekarz przedstawia mu:

FAKT,

HIPOTEZĘ,

czy

UPROSZCZONY MODEL EDUKACYJNY.

Czy antydepresant działa, jeśli nie ma „niedoboru serotoniny"?

Takie pytanie pokazuje, dlaczego mechanizm działania leku nie może być utożsamiany z teorią przyczyny choroby.

Lek może powodować mierzalne zmiany neurochemiczne i jednocześnie wpływać na stan psychiczny pacjenta, nawet jeżeli pierwotna przyczyna jego depresji nie polegała na niedoborze tego neuroprzekaźnika.

Tak samo lek przeciwbólowy może zmniejszyć ból bez udowodnienia jednej konkretnej przyczyny jego wystąpienia.

USUNIĘCIE OBJAWU NIE MUSI OZNACZAĆ ODKRYCIA JEGO PRZYCZYNY.

Jest to jedna z podstawowych zasad, które powinny być obecne w edukacji dotyczącej farmakoterapii psychiatrycznej.

Antydepresant to nie „chemiczny test diagnostyczny"

Kolejnym błędem byłoby traktowanie odpowiedzi na lek jako potwierdzenia diagnozy.

Jeżeli pacjent przyjmuje antydepresant i po pewnym czasie czuje się lepiej, nie oznacza to automatycznie:

„To dowód, że pacjent miał depresję biologiczną."

Podobnie brak poprawy nie oznacza automatycznie:

„Pacjent na pewno nie miał depresji."

Odpowiedź na lek jest informacją kliniczną, ale nie jest prostym testem diagnostycznym.

REAKCJA NA LEK ≠ POTWIERDZENIE DIAGNOZY.

Czy wszystkie antydepresanty działają tak samo?

Nie.

I jest to niezwykle istotne.

Różne substancje mają różne mechanizmy, różne profile działań niepożądanych i różne efekty u poszczególnych pacjentów.

Nie istnieje jeden uniwersalny antydepresant działający identycznie na każdego człowieka.

Również określenie „antydepresant" może ukrywać ogromne różnice farmakologiczne.

Dlatego zdanie:

„Antydepresanty zwiększają serotoninę i leczą depresję"

jest zbyt dużym uproszczeniem.

Bardziej uczciwe jest:

„Różne leki przeciwdepresyjne oddziałują na różne układy neurobiologiczne, a ich dokładne mechanizmy klinicznego działania są bardziej złożone niż proste zwiększenie poziomu jednego neuroprzekaźnika."

Najważniejsza lekcja

Historia antydepresantów pokazuje, jak łatwo mechanizm farmakologiczny może zostać pomylony z teorią przyczyny choroby.

SSRI działają na transporter serotoniny.

SNRI działają na transportery serotoniny i noradrenaliny.

TCA działają na wiele układów receptorowych i transporterowych.

MAOI wpływają na metabolizm monoamin.

Inne leki oddziałują na jeszcze inne systemy.

To wszystko jest farmakologią.

Nie jest natomiast automatycznie dowodem na to, że depresja została wywołana niedoborem konkretnego neuroprzekaźnika.

Pytania, które warto zadawać

Krytyczne podsumowanie

Antydepresanty są rzeczywistymi, aktywnymi biologicznie lekami. Nie można uczciwie powiedzieć, że wszystkie są nieskuteczne, ani że ich działanie jest wyłącznie wynikiem sugestii czy placebo.

Jednocześnie nie można również przedstawiać ich działania jako prostego dowodu na teorię „chemicznej nierównowagi".

W szczególności nie należy mówić pacjentowi, że depresja jest po prostu wynikiem niedoboru serotoniny, tak jakby był to fakt wykazany rutynowym badaniem laboratoryjnym.

Aktualna literatura pokazuje, że kwestia związku serotoniny z depresją jest znacznie bardziej złożona, a stanowiska ekspertów nie są całkowicie zgodne. Przegląd parasolowy Moncrieff i współautorów nie znalazł spójnego poparcia dla modelu depresji jako skutku obniżonej serotoniny, podczas gdy inni badacze zakwestionowali zakres i interpretację tych wniosków.

Wniosek nie powinien więc brzmieć:

„SEROTONINA NIE MA NIC WSPÓLNEGO Z DEPRESJĄ."

Powinien brzmieć:

„PROSTA TEORIA 'DEPRESJA = NIEDOBÓR SEROTONINY' NIE JEST WYSTARCZAJĄCYM WYJAŚNIENIEM ZŁOŻONEGO ZJAWISKA, JAKIM JEST DEPRESJA."

I właśnie dlatego warto zachować sceptycyzm wobec zbyt prostych wyjaśnień — również wtedy, gdy przedstawia je ekspert.